Nat Aging：临床前研究确实利尿药布美他尼治疗阿尔茨海默病的潜力巨大

一种广泛使用化疗与全身性和心力衰竭相关的肿胀的类固醇在一项最初的以年前深入研究中都显示，它也或许防止阿尔茨海默身患的持续性脑损伤，这一引人惊讶的注意到表明科学家们对这种神经退行性结核身患的根源还有很多需要了解。相关深入研究结果于2021年10年末11日网络刊出在Nature Aging科学杂志上。

这些深入研究结果显示了类固醇布美他尼（bumetanide）如何扭转肠道和试验室培养皿中都的人类脑蛋白质的阿尔茨海默身患迹象。这项最初深入研究还简略详述了从数百万名身患变的自旋保健记录中都挖掘出来的虚拟世界数据，显示65岁以上的人如果定期服用布美他尼，被诊断为阿尔茨海默身患的或许性才会减少35%到75%。

由于技术开发化疗这种结核身患的类固醇的帮助一直充斥着最终和争议，这些结果提示着这种化疗分析方法与过去三十年一直占强势的化疗分析方法截然各有不同。

任何最初的化疗分析方法或许基本上需要数年时间；还有这项最初的深入研究是在肠道和人类蛋白质中都进行的，这些蛋白质不一定不能最好地预测哪些疗法将在身患变中都起关键作用。而且这些

科学论文共同通讯

2017年，他成立了一个最初的的中都心，应用计算分析方法将FDA许可的类固醇重最初使用最初用途。从第一天起，他的团队就把目光投向了阿尔茨海默身患。“我们不想取向于关于阿尔茨海默身患机制的任何推论，所以我们退一步，转而深入研究整个遗传物质表达谱如何随着结核身患的进展而忽略。”

阿尔茨海默身患的基本特征之一是缠结的β淀粉样蛋白质内堆积成黑褐色。许多科学家们忽视这些黑褐色引发了皮质丧命，避免了该结核身患基本橘红色的本质意志力急剧下降。除去这些黑褐色应能扭转或多于减缓这种结核身患进展的尝试推动了类固醇技术开发。但是，接连不断最终的乳癌使这一尝试越来越难受益支持。然后，今年夏天，FDA许可了百健子公司的消除β-淀粉样蛋白质内的类固醇Aduhelm，不过它对身患变的本质意志力负面影响很小。

阿尔茨海默身患的APOE遗传物质型选择性转录组基本特征，图片来自Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00122-7。

这项最初的深入研究并从没推翻有争议的“淀粉样蛋白质内假感叹（amyloid hypothesis）”。但它确实注意到了一系列从年前没被归纳的经常出现在阿尔茨海默身患身患变的大脑中都的生物学无法解释。

阿尔茨海默身患的最大遗传或许性因素之一是拥有APOE4遗传物质的一个或多个几张。将近25%的人拥有一个几张，这使身患阿尔茨海默身患的或许性增加了三到四倍。将近2%的人拥有两个几张，与不携带APOE4见下文的人相对于，或许性更高了12至14倍。Huang团队深入研究了携带一个或多个APOE4几张的阿尔茨海默身患身患变的大脑内部情况，注意到与从没这种结核身患的人相对于，有近2000个其他遗传物质的表达发生了忽略。这些遗传物质中都有许多与β淀粉样蛋白质内代谢比如感叹的捷径除此以外，包括那些与灵长类动物、吸毒和γ-氨基丁酸（GABA）有关的遗传物质，其中都GABA是一种抑制作用皮质的神经递质，防止它们过于频频地放电。

Huang团队随后扫描了一个包含1300种类固醇的数据库，以看到尽可能将这些忽略的遗传物质稳定下来到保健完全的类固醇。在排名年前五位的类固醇中都，布美他尼是一种强大的利尿剂，于1983年首次被FDA许可。

他们首先在一系列肠道脖子检测了它的功效，这些肠道在经过遗传物质改后具有人类APOE4遗传物质的两个几张，避免它们在15个年末大；还有约等于人类60岁；还有的时候经常出现思绪问题和其他本质缺陷。布美他尼化疗明显更高了这些肠道在多种本质和空间思绪检测中都的表现。

他们随后在另一个果树的肠道脖子每一次了这一试验，这些肠道除了有APOE4遗传物质外，还携带了解码APP的人类遗传物质，其中都app是一种年前体蛋白质内，可被转化成β淀粉样蛋白质内。这些肠道一般而言在6个年末大时经常出现β淀粉样蛋白质内黑褐色。但在10个年末大时提供者的布美他尼化疗能较小这些黑褐色并稳定下来更是保健的大脑功能。综上所述，这些表明布美他尼在从没特别针对这些黑褐色的才才会改善了身患征。

Huang感叹，“除了黑褐色之外，阿尔茨海默身患身患变还有许多蛋白质和小分子变化，但我们一般而言不谈论它们。这些表明为了化疗阿尔茨海默身患，我们或许不应该只靶向一个或两个作准备该结核身患的遗传物质和捷径，而应靶向作准备该结核身患的多个遗传物质和多个捷径。”

这一注意到让人们燃起了希望，那就是不再局限于β淀粉样蛋白质内，而是将目标放在接连不断的小分子变化上，或许才会更是有效性。但这种无推论的分析方法也或许好像引人不安。当然，看起来这种类固醇或许对阿尔茨海默身患有效性。但它为什么才会有效性呢？从没人明白。

深入研究发育障碍的约翰霍普金斯该大学神经学家Shilpa Kadam（从没作准备这项最初的深入研究）感叹，“这种类固醇的关键作用机制是众所周知的，但是这些

内华达该大学拉斯维加斯分校Chambers-Grundy变革性生理学的中都心主任Jeffrey Cummings（从没作准备这项最初的深入研究）感叹，然而，布美他尼的使用也很头疼，因为它或许才会让身患变脱水，并且胶体失调。

Cummings感叹，“这种类固醇与阿尔茨海默身患的间的关系还从没完全受益证实，而且它的副关键作用对低收入来感叹是不可取的。” 这是他忽视急于将这种类固醇投入乳癌或许并不谨慎的情况之一。另一个情况是知识产权的失效，这将使仿制药更是难盈利，因此对生物学技术子公司的吸引力也更是小。

Cummings感叹，“我忽视这更是多地是将我们连到一系列尚没被充分调查的捷径。较小或许对人类本质有益的靶标，我忽视这是一个非常好的结果。”

Huang感叹，他的团队如今正与一些药理学的中都心合作，为携带多于一个APOE4几张的阿尔茨海默身患身患变启动一项乳癌。他希望这是推翻长期负面影响阿尔茨海默身患类固醇技术开发的另一个尝试；还有这只是一种用灵丹妙药就能治愈的结核身患；还有的第一步。

他感叹，“这些身患变或许有各有不同的潜在蛋白质机制，避免他们的神经变性。如果这是真的，那么你可以普通人这种结核身患可以被划分为需要各有不同化疗的亚群。越来越多的人正试图接受这个观念，但它肯定基本上是一个最初兴的尝试。”

参考资料：

Alice Taubes et al. Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease. Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00122-7.